En el corazón del desierto iraquí los líderes de los vampiros están resucitando a Drácula, la terrible criatura que fue el origen de su raza. Actualmente conocido como Drake (Dominic Purcell), este espeluznante vampiro posee poderes únicos que le permiten aguantar la luz. Una complicación añadida para Blade (Wesley Snipes) es la decisión de los líderes vampiros de lanzar una campaña difamatoria contra él calificándole de monstruo asesino e instigando al FBI a ir en su busca.

Cuando Blade y Whistler (Kris Kristofferson) tienen un enfrentamiento explosivo con el Agente Cumberland (James Remar) del FBI queda claro que el cazador de vampiros necesita ayuda. De mala gana forma equipo con los Nightstalkers, un grupo de cazadores de vampiros humanos encabezado por la hija ilegítima de Whistler, Abigail (Jessica Biel) y el sardónico Hannibal King (Ryan Reynolds).

Mientras su científica ciega Sommerfield (Natascha Lyonne) trabaja para solucionar definitivamente el problema de los vampiros, los Nightstalkers emprenden una serie de batallas feroces contra la poderosa vampiresa Danica Talos (Parker Posey), sus acólitos Asher (Callum Keith Rennie) y Grimwood (Triple H), y sus ejércitos de la oscuridad. Finalmente, Blade se enfrentará al mayor vampiro de la historia y lo que estará en juego será su propio destino y el de toda la humanidad.

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